Angewandte Wissenschaft/Klinische Studien, Leistungen

Vom Nobelpreis 2001 zum Medikament 2015

Vor einigen Jahren wurde entdeckt, dass Brustkrebszellen bei ihrem Wachstum von Enzymen entscheidend beeinflusst werden. Im Februar 2015 wurde in den USA das Medikament Palbociclib als erster Vertreter der „Enzymhemmer“ (sog. CDK4/6-Inhibitoren) zur Behandlung bei fortgeschrittenem Brustkrebs in einem beschleunigten Verfahren zugelassen.  (Senolog hat darüber berichtet)

Der Erfolg von Palbociclib hat die Suche nach weiteren CDK4/6-Inhibitoren ausgelöst.
CDK4/6-Inhibitoren sind Medikamente, welche die soge­nannten Cyclin-abhängige Kinasen (CDK) hemmen. Das Wachstum des Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinoms hängt von Cyclin D1 ab, das die Cyclin-abhängigen Kinasen 4 und 6 (CDK 4/6) aktiviert und so das Wachstum der Krebszellen fördert. Diese Aktivierung wird durch Medikamente wie Palbociclib geblockt .
Diese Enzyme nehmen eine Schlüsselrolle in der Steuerung des Zellzyklus ein, deshalb war deren Entdeckung Gegenstand der Verleihung des Medizinnobelpreises 2001 an den Amerikaner Leland H. Hartwell sowie die Briten Timothy Hunt und Sir Paul M. Nurse. Darüber berichtete der Spiegel 2001:
„Hartwell, Direktor des Fred Hutchinson Krebsforschungsinstitutes in Seattle (US-Staat Washington) hat Anfang der siebziger Jahre Gene entdeckt, die den Zellzyklus steuern. Der Biologe Nurse, Generaldirektor des britischen Imperial Cancer Research Fund in London, fand eine Schlüsselkomponente zur Kontrolle des Zellzyklus, die Cyclin-abhängige Kinase (CDK), die aktiviert andere Proteine (Eiweiße) aktiviert, welche beim Zellzyklus wichtig sind. Wie diese Schlüsselkomponente selbst geregelt wird, hatte sein Hunt, Abteilungsleiter derselben Stiftung, in den achtziger Jahren herausgefunden. Sie wird gesteuert durch so genannte Cycline, die bei der Zellteilung abgebaut werden. Dieser Mechanismus ist zentral für die Kontrolle des Zellzyklus. Bei Krebs sind Komponenten dieses Zyklus krankhaft verändert: Die Zellen teilen sich unkontrolliert“. Mit ihren Erkenntnissen haben die Forscher die Grundlage für “neue Wege für zukünftige Behandlungen von Krebserkrankungen erschlossen”, schrieb damals das Karolinska Institut in seiner Begründung zur Nobelpreisverleihung.  14 Jahre später hat sich diese Ansicht bestätigt.

Am Mammazentrum Hamburg beginnt die internationale Sandpiper Studie (GO29058) mit dem neuen  PI3K-selektiven Inhibitor Taselisib.

Studie GO29058 ist eine randomisierte, multizentrische, internationale, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Phase III-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit, gemessen mittels progressionsfreiem Überleben, und der Sicherheit von Fulvestrant in Kombination mit  Taselisib mit der von Fulvestrant in Kombination mit einem Placebo nach Rezidiv oder Progress bei Patienten mit ER-positiven, HER2‑negativem, PIK3CA‑Mutations-positivem *, nicht-resezierbaren, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebs nach einer Behandlung mit einem Aroamtaseinhibitor. Damit ist sichergestellt, dass alle Patientinnen die derzeitige Standardtherapie mit Fulvestrant erhalten. Ein Teil erhält – ohne dass Patientin oder Arzt dies erkennen können – Taselib. Danach wird der weitere Verlauf der Erkrankung beobachtet.

Um die Wirksamkeit und das unterschiedliche Nutzen-Risiko-Verhältnis bei Patienten ohne nachweisbare PIK3CA Mutation zu bestimmen, wird eine Anzahl von Patientinnen (bis zu 120 Patientinnen), die dieser Kategorie zugehörig sind, in die Studie aufgenommen. Taselisib wird als Filmtablette (enthält 2 mg Taselisib) eingenommen, Fulvestrant 500 mg wird im Prüfzentrum in Form von zwei intramuskulären Injektionen von je 250 mg (vor der Einnahme von Taselisib oder Placebo) angewendet.

Die primäre Zielsetzung zur Wirksamkeit für diese Studie ist der Vergleich einer Wirksamkeit von Taselisib und Fulvestrant mit Placebo und Fulvestrant gemessen mittels des vom Prüfarzt beurteilten progressionsfreien Überlebens (PFS) bei Patientinnen, deren Tumore eine PIK3CA‑Mutation aufweisen.

Nicht teilnehmen können Patientinnen mit: HER2-positiver Erkrankung, vorangegangener Behandlung mit Fulvestrant, vorangegangener Behandlung mit einem PI3K-Inhibitor, mTOR-Inhibitor (z.B. Everolimus), oder einem AKT-Inhibitor, vorangegangener Krebsbehandlung innerhalb von zwei Wochen vor Beginn der Therapie und vorangegangene Strahlentherapie innerhalb von zwei Wochen vor der Therapie. Weitere krankheitsbedingte Ausschlüsse erläutern die Prüfzentren.

Die Studie wurde von der amerikanischen Gesundheitsbehörde offiziell registriert: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02340221 Sponsor: Hoffmann-La Roche

In Deutschland sind außer Hamburg noch Zentren in Berlin, Essen, Fulda, Hannover und Trier beteiligt. Es ist geplant 600 Patientinnen im Rahmen der Studie zu untersuchen. Weitere Informationen: Roche trials database

*Warum PIK3CA Bestimmung? Bereits einzelne defekte Zellteilungsgene sind in der Lage, Krebs auslösen. Mehrere Studie bestätigen das häufige Vorkommen von PIK3CA Genmutationen beim Brustkrebs. Als Folge kommt es zur Dysregulation des Tyrosinkinase-Rezeptors Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K), ein Signalweg der häufig bei menschlichen Krebserkrankungen gestört ist. PI3K aktiviert die Serin / Threonin-Kinase, die normalerweise mehrere Signalwege zur Steuerung des Zellüberlebens, der Apoptose, Proliferation, Motilität und Adhäsion regelt. Eine erhöhte Signalisierung führt zu abnormen Vermehrung von Zellen, was zu der Entstehung und Ausbreitung von Krebs beiträgt. Der PIK3CA‑Mutationsstatus im Rahmen der Studie wird in einem Zentrallabor mit dem cobas PIK3CA Mutation-Test bestimmt. Da Brustkrebszellen bei ihrem Wachstum von den beiden Cyclin-abhängigen Kinasen CDK 4 und CDK 6 abhängig sind, ist es wichtig zu wissen ob PIK3K Mutationen den Tyrosinkinase-Rezeptors beeinflussen.

Mittlerweile liegen erste Ergebnisse vor, die bestätigen, dass die Zugabe eines selektiven PI3K-Inhibitors (Taselisib) zur präoperativen (neoadjuvanten) hormonalen Therapie  zu einer signifikanten Zunahme des klinischen Ansprechens beim frühen östrogenrezeptor-(ER)-positiven Brustkrebs führt.

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